最先端がん治療「免疫チェックポイント阻害薬」の治療能力が高い理由

『免疫チェックポイント阻害薬』という言葉を聞いたことがありますか？
意味が分かりにくい言葉かもしれませんね？
『免疫チェックポイント抗体』と呼ばれることもあります。
ますますよく分からない言葉です。

最後に『薬』がついているので、少なくとも体内に摂取する何か有効なもののはずです。
でも『阻害』というちょっとネガティブに響く単語も入っていることが、この言葉の意味をさらに分かりにくくしているのでしょう。

免疫チェックポイントとは？

まず、「免疫チェックポイント」とは何でしょうか？

元々は健康な免疫システムが持っているすばらしい仕組みです。
「自己免疫性の病気」という言葉を聞いたことがあるでしょうか。
活性化しすぎた免疫が、自身の細胞や組織を攻撃する病気で、関節リウマチや膠原病が代表例です。

そのような自己免疫性の病気を防ぐために、代表的な免疫細胞であるＴ細胞には『免疫反応に自らブレーキをかける仕組み』が備わっています。
そのブレーキ役こそ、免疫チェックポイントなのです。

がんと免疫細胞の騙し合い

がん細胞は、この免疫チェックポイントを逆手に取ります。
免疫細胞に偽司令を送ることによって免疫チェックポイントをだまし、免疫にブレーキをかけるのです。

従来のがんの免疫治療は、どのように免疫細胞の力を高めるかに焦点が当たっていました。
その手法も効果はあったのですが、“もう一歩”の感じがあったのは事実です。

しかし、がんがどのようにして免疫の攻撃を逃れるかの研究が進むにつれ、まったく新しい視点が生まれ、新しい薬の開発が行われました。

そこで生まれたのが免疫チェックポイント阻害薬です。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんが免疫にブレーキをかけないようにし、免疫細胞が十分に働けるようにする薬です。
この薬の誕生から、がん免疫療法の新しい世界が開けたのです。

現在、日本で承認されている免疫チェックポイント阻害薬には

• 抗PD-1抗体
• 抗CTLA-4抗体

があります。この2つ以外に、

• 抗PD-L1抗体

開発も進んでいます。

抗PD-1抗体

免疫チェックポイント阻害薬の代表である「抗PD-1抗体」は、代表的な免疫細胞であるT細胞のPD-1に働きかけます。
PD-1はT細胞の表面にあります。Ｔ細胞は、自分の表面にあるPD-1で、相手を攻撃すべきかどうかを見分けます。

がん細胞はこのPD-1の仕組みを逆手に取ります。
自分を攻撃するＴ細胞を見つけると、がん細胞は自分の表面に「PD-L1」という物質をつくります。
このPD-L1は、Ｔ細胞のPD-1のいわば「カギ」です。Ｔ細胞のPD-1は、「カギ穴」に相当します。

PD-1にがん細胞のPD-L1がカギをかけて結合すると、Ｔ細胞はブレーキがかかり、がん細胞を攻撃しなくなります。
Ｔ細胞に「これは攻撃対象ではない」という信号が送られてしまうからです。

そればかりでなく、Ｔ細胞の増殖が抑えられたり、Ｔ細胞がアポトーシス（自殺）に陥りやすくなったりもします。
こうなると、免疫系のがんへの攻撃力は大きく低下することになってしまいます
このがん細胞の策略を、さらに逆手に取る発想からつくられた薬が抗PD-1抗体です。

この抗体は、Ｔ細胞のカギ穴（PD-1）に先回ってフタをします。
結果、がん細胞は、自分のPD-L1をT細胞のPD-1に差し込めなくなります。
こうなるとＴ細胞は本来の攻撃力を発揮できるようになります。

抗PD-1抗体は乳がん、子宮がんなどの女性がなりやすいガンに加えて、大腸がん、腎臓がん、肺がん、胃がん、白血病、脳腫瘍などに有効であることが分かっています。
新たながん免疫療法として脚光を浴びており、広く研究されています。

抗CTLA-4抗体

通常、免疫の司令塔とも呼ぶべき樹状細胞が、キラーT細胞にがんの種類を教えます。
そして、樹状細胞は種類を教えると同時に、B7という刺激分子を送り始めます。

B7がキラーT細胞表面のCD28と結合するとキラーT細胞は活性化しはじめ、樹状細胞に指示されたがんを攻撃し始めます。

一方、キラーT細胞の過剰な活性化を防ぐために、免疫機能を抑えることに特化したＴ細胞（Treg＝抑制系Ｔ細胞）があります。Tregの表面には、CTLA-4という物質が存在し、樹状細胞から放出された刺激分子B7を横取りします。

そうなると樹状細胞がB7を放出しても、多くのB7はキラーT細胞にたどり着かず、キラーT細胞の活性状態にブレーキがかかります。
このバランスをとる仕組みによって、キラーT細胞が過剰に活性化して、健康な自身の細胞を攻撃してしまうのを防ぐのです。

がん細胞はこの仕組みを逆手に取って、CTLA-4を持つTregを誘導し、CTLA-4経路を介して司令塔である樹状細胞の働きを抑制し、「攻撃を中止しなさい」という偽指令を出すのです。

抗CTLA-4抗体は樹状細胞からの「免疫を抑えるように」という情報をブロックします。
樹状細胞からのその情報がブロックされるのですから、Tregは免疫にブレーキをかけません。
キラーＴ細胞は、本来の役目であるがん細胞への攻撃を続けます。

抗CTLA-4抗体はあえて免疫にブレーキがかからないようにする薬です。
ですから使い方が少し難しく、副作用の問題が出てきます。

また、前の項で説明したように、がん細胞にはもう一つの武器であるPD-L1というカギがありますから、PD-1抗体の単独での効果はあまり大きくありません。
その点から、抗CTLA-4抗体は、抗PD-1抗体との併用が多くなっています。

抗PD-L1抗体

前の項で説明したように、Ｔ細胞の表面にあるカギ穴であるPD-1に先回りしてフタをすることによって、がん細胞の持つカギ（PD-L1）が差し込まれないようにするのが抗ＰＤ‐１抗体でした。

同じ発想から、がん細胞のカギ（PD-L1）側にフタをして、Ｔ細胞のカギ穴（PD-1）にカギが差し込めなくするのが抗PD-L1抗体です。
その結果、Ｔ細胞はがんへの攻撃を十分におこなえるようになります。まだ承認された薬はありませんが、各種の薬が承認申請されています

まとめ

新薬開発で、免疫チェックポイント阻害薬は最も熱い話題です。
世界中で、さまざまな免疫チェックポイント阻害薬の研究が加速しています。
今後、順次承認・商品化されると期待されています。

進行がんの治療で、免疫チェックポイント阻害薬と免疫細胞療法を併用するケースが増えています。
免疫チェックポイント阻害薬を使った状態で、活性化された免疫細胞を送り込む免疫細胞療法を行うことにより、高いがん治療能力が発揮されます。
免疫療法に力を入れる医療機関が今後ますます増えることを期待しています。