PD-1・オプジーボなど免疫療法・免疫チェックポイント阻害薬とは？

がんの治療において、近年では「がん細胞自信が、体の免疫にブレーキをかける能力を持っている」ということがわかってきています。

京都大学の本庶佑特別教授は2018年10月、がんの免疫細胞療法の研究でノーベル医学生理学賞を受賞しました。

がんが免疫にブレーキをかけないようにするための薬を総称して「免疫チェックポイント阻害薬」と言います。
免疫チェックポイント阻害薬の種類と概要などをご紹介します。

免疫チェックポイント阻害薬

私たちの体には免疫細胞が備わっており、体外から入ってくるウイルスや異物に反応して、体内に入れないように戦ってくれるものです。

免疫細胞は体内にあるがん細胞を攻撃して消すことができます。
免疫力が高ければ、それだけ体を守る力も強くなるため、患者さんの免疫力が高ければ高いほど、より多くのがん細胞を攻撃できます。

しかし、時に免疫細胞は活性化しすぎて、健康な細胞や組織と戦おうとしてしまいます。
これが免疫細胞の暴走で、自己免疫生の病気と呼ばれるもので、膠原病・関節リウマチなども免疫細胞の暴走によって起こる病気です。

この免疫細胞の暴走を防ぐために、免疫細胞の中の「T細胞」には免疫反応にブレーキをかける仕組みが備わっており、このブレーキのことを「免疫チェックポイント」と呼びます。

がん細胞は自らが攻撃されるリスクを減らすために、免疫細胞ががん細胞を攻撃しないようにとブレーキをかけるのです。
「免疫チェックポイント阻害薬」は、がん細胞が「免疫チェックポイント」を作動させ、免疫にブレーキをかけないようにするために開発された薬です。

抗体

「抗体」とは、体外から体内へ異物が入った時、異物に対して攻撃する役割を持ったたんぱく質のことです。

抗体治療では、抗体をベースに開発された薬を投与する治療をします。
抗体ががん細胞に付くことで、がん細胞が免疫にブレーキをかけて増殖しようとする動きを遮断して、がんを抑え込もうとする治療です。

PD-1

PD-1は、T細胞の表面にある免疫チェックポイント受容体です。
T細胞は、自分の表面にあるPD-1で、相手を攻撃すべきかどうかを見分けます。

ノーベル医学・生理学賞に輝いた京都大の本庶佑特別教授が発見したのは、このPD-1です。

がん細胞は、自分を攻撃するＴ細胞を見つけると、がん細胞の表面に「PD-L1」という物質をつくります。
このPD-L1は、T細胞のPD-1のカギとなり、T細胞のPD-1は、カギ穴の役割をします。

PD-1にがん細胞のPD-L1がカギをかけて結合すると、Ｔ細胞はブレーキがかかり、「がん細胞を攻撃しなくてもよい」と勘違いします。
がん細胞は免疫細胞にブレーキをかけた間に増殖していくのです。

CTLA-4

CTLA-4は、細胞傷害性Tリンパ球抗原としてT細胞の表面にある免疫チェックポイント受容体です。
現在、CTLA-4は、多くの製薬会社が積極的に研究を進めているチェックポイント経路です。

PD-L1

がん細胞は、自分を攻撃するT細胞を見つけると、がん細胞の表面に「PD-L1」というたんぱく質を作ります。

T細胞の表面の「PD-1」がカギ穴なら、がんの表面の「PD-L1」はカギで、「PD-1」と結合することで、T細胞ががん細胞を攻撃しないように働きかけます。

オプジーボ

2014年に小野薬品工業から発売された免疫チェックポイント阻害薬の「オプジーボ」は、一般名は「ニボルマブ」と言われる免疫チェックポイント阻害薬です。
「抗PD-1抗体」と言われる種類の免疫チェックポイント阻害薬になります。

がん細胞が出す「PD-L1」というタンパク質が、免疫細胞側の表面にあるカギ穴に差し込まれると、免疫細胞の働きにブレーキがかけられて、がん細胞は免疫細胞からの攻撃を逃れることができます。

免疫チェックポイント阻害薬であるオプジーボは、先回りして免疫細胞のカギ穴に入り込むことができで、がん細胞が免疫細胞と結合してブレーキをかけることを防ぎます。

オプジーボはこれまでに、胃がん、ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、頭頸部がん、非小細胞肺がん、腎細胞がんで使用が承認されています。
そのほかにも、悪性胸膜中皮腫と悪性黒色腫の術後補助療法の2つの適応拡大が申請されています。

キイトルーダ

抗PD-1抗体と言われる種類の免疫チェックポイント阻害薬である「キイトルーダ」は、一般名称は「ペムブロリズマブ」です。
2017年にアメリカのメルク社から国内発売され、キイトルーダはメラノーマ、非小細胞肺がん（PD-L1陽性）、ホジキンリンパ腫、尿路上皮がんの適応拡大が承認されています。

ヤーボイ

免疫チェックポイント阻害薬の「ヤーボイ」は、抗CTLA-4抗体と言われる種類の一般名称は「イピリムマブ」です。
アメリカのブリストル・マイヤーズ社によって、国内では2015年から販売されています。

免疫細胞の樹状細胞から放出されるB7というタンパク質が、免疫細胞のCTLA-4と結合すると、免疫細胞の働きが抑制されるブレーキ装置があります。
そこで、体内に取り込んだ抗CTLA-4抗体が、B7より先にCTLA-4と結合して、免疫細胞のブレーキ効果が発動するのを防ぎます。

国内では、ヤーボイはメラノーマへの適応で承認されていますが、非小細胞肺がん、小細胞肺がんでは臨床第3試験を実施中で、ヤーボイの今後の動向に注目が集まっています。

テセントリク

「テセントリク」の一般名称は「アテゾリズマブ」です。
スイス・ロシュ社が開発しているテセントリクは、抗PD-L1抗体と言われる種類の免疫チェックポイント阻害薬です。

テセントリクは逆にがん細胞が出すPD-L1と結合することにより、がん細胞の策略を破リ、免疫機能が自らにブレーキをかけるのを防ぐのが狙いです。
2017年2月、抗PD-L1抗体としては国内で初めて非小細胞肺がんの適応で申請されました。

そして、2018年2月、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として厚生労働省より承認されました。
膀胱がん、乳がんと腎細胞がんでも申請が予定されています。

まとめ

2018年10月、がん免疫細胞療法の研究で、京都大の本庶佑特別教授がノーベル医学・生理学賞を受賞しました。
このことで、日本でも免疫療法に対して注目が高まっていくことでしょう。