前立腺がん、乳がんのセカンドオピニオン、転移・再発、ガーダントの相談なら佐藤 俊彦

がん治療のセカンドオピニオンNIDCのサイトメニュー

パーキンソン病などの神経難病の治療に期待が高まる「遺伝子治療」の最前線

いま「遺伝子治療」が世界的に注目を集めているのをご存じでしょうか。
遺伝子治療は、「パーキンソン病」、「アルツハイマー病」、「筋萎縮性側索硬化症(ALS)」、「脊髄性筋萎縮症(SMA)」、「AADC欠損症」といった難病の治療に大きな効果が期待できるとして、世界的な注目を集めています。

今回は、宇都宮セントラルクリニックの理事であり、遺伝子治療の研究を実践している「遺伝子治療研究所」の社外取締役でもある佐藤俊彦先生に、遺伝子治療の最前線についてお話を伺いします。

宇都宮セントラルクリニックの理事佐藤俊彦先生

佐藤俊彦
医療法人 DIC
宇都宮セントラルクリニック 理事
遺伝子治療研究所 社外取締役
 

遺伝子治療とは

 

――本日は、精神難病に大きな効果が期待できるとして注目を集めている「遺伝子治療」について、お話を伺いたいと思います。よろしくお願いいたします。

佐藤俊彦先生(以下、佐藤) よろしくお願いいたします。まず、「遺伝子治療」と聞いてどういうことを想像しますか?

――遺伝子治療のイメージは、日本全国で多くのお医者さんが実践されているというイメージがあります。インターネット上で「遺伝子治療」という単語で検索すると、遺伝子治療を実践されている病院の広告をたくさん目にします。

佐藤 はい、そうですね。いろんなお医者さんがやっている「遺伝子治療」というのは、残念ながら怪しいものばかりなんですよね。

 

――どういうことなのでしょうか?

佐藤 皆さんがまず絶対に知っておかないといけないのが、いま話題のコロナワクチンというのは「遺伝子治療」だということなのです。ですので、今回のインタビューのテーマは「遺伝子治療」にしようと思ったのですよ。

例えば、ファイザー社のコロナワクチンにメッセンジャーRNA(※1)ワクチンというものがあります。あれはメッセンジャーRNAが体内に入って、Sタンパク質(※2)を筋肉の中で産出し続けてそれに対する抗体を獲得するというワクチンです。

ところがメッセンジャーRNA自体が、DNAに取り込まれる可能性も否定できないのです。それはつまり、遺伝子を改変することにも繋がるわけです。また、アストラゼネカ社のアデノウイルスワクチン、あれは完全に遺伝子治療なんです。

健康時に対して、メッセンジャーRNAを使ったり、アデノウイルスというベクター(※3)にSタンパクの遺伝子を付けたりして体内に注入するというのは、もう遺伝子治療なんですよね。すでに無症状の人に遺伝子治療をしていて、それをきちんと皆さんにお伝えできていないというのは問題なんですよね。

※1 メッセンジャーRNA(mRNA):伝令RNAとも呼びます。タンパク質合成の際の遺伝情報(アミノ酸配列)を伝える働きをする。

※2 Sタンパク質:スパイクタンパク質。コロナウイルスの表面上にある無数の突起。ヒト細胞受容体に結合することでウイルスを感染させる役割を担う表面タンパク質のこと。

※3 ベクター:遺伝子を細胞内に運ぶために利用されるウイルスDNAのこと。

 

――すでに私たちは、コロナウイルスのワクチン接種で遺伝子治療の経験をしているのですね。

佐藤 はい、そうです。よくワクチンの話題で「ブレイクスルー感染」という言葉を耳にすると思います。ワクチンが効かなくなったという話ですね。それはなぜかというと「遺伝子が変異していくものに対しては遺伝子治療が効かない」からなのです。

つまり治療用の遺伝子を導入しても、病原の遺伝子が変わっていくので結合できないのです。ですので、巷でがん遺伝子治療ばかりが流行っているようですが、その信憑性は怪しいものです。なぜなら、がんの遺伝子も変異するものなのですから。

 

遺伝子治療は神経難病にこそ効果が期待できる

佐藤 いま私たちがよく見聞きする遺伝子治療に関する話題の内容はあまりよろしくない内容ばかりですよね。「ウイルスワクチンではウイルスの遺伝子が変異するので効かない」、「がん治療ではがんの遺伝子が変異するので効かない」と、効果の期待できないような内容ばかりです。

唯一「神経難病」という遺伝子の病気なので遺伝子が変異しないのですよ。変異しないからこそ遺伝子治療が有効で、しかも、1回の治療だけで治ることが期待できるのです。

 

――1度の治療だけですか?

佐藤 はい。これから私共がやっている「遺伝子治療研究所」(※4)にて、神経難病に対する遺伝子治療の治験、製薬が始まります。

近年、神経難病ごとに、どの遺伝子に異常があるのか解明されてきたのです。その異常とされる遺伝子を治療するための遺伝子を体内に導入してあげれば治療できるのです。安全に治療用の遺伝子を体内に運ぶベクターとして「アデノ随伴ウィルス」(※5)というものがあって、それが非常によいとされていて私共も治療に採用しています。

※4 遺伝子治療研究所:神奈川県に拠点を置く、世界初の遺伝子治療用のバイオ医薬品を開発する企業。

※5 アデノ随伴ウイルス:Adeno-associated Virus略称はAAV。ヒトや霊長目の動物に感染する小型のウイルス。非常に弱い免疫反応しか引き起こさず、現在のところ病原性は確認されていないため安全性の高いものとして注目を集めている。

 

遺伝子治療で注目される「アデノ随伴ウイルス」(AAV)とは

佐藤 米国では2015年から、遺伝子治療の数が急激に増えています。下図は、米国の遺伝子治療における新薬の臨床試験数の推移を表したグラフです。近年、米国の医療関係企業が遺伝子治療の新薬開発に力を入れているのがお分かりいただけると思います。

米国の遺伝子治療における新薬の臨床試験数の推移

出典:「Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape(Q2 2021 Quarterly Data Report)」The American Society of Gene & Cell Therapy

佐藤 一方の日本国内では何が起きていたのかというと、2012年に山中伸弥先生がiPS細胞でノーベル医学・生理学賞を受賞したことで、注目が集まってiPS細胞の研究が盛んになりました。

当時私たちは、2007年頃から遺伝子治療の研究をパーキンソン病に対して行っていたのですが、その時に国からの研究費がゼロになってしまいました。日本では、研究機関に関する予算のすべてがiPS細胞の研究にいってしまった流れで、遺伝子治療を始め、そのほかの研究が全部止まってしまったのです。その間、米国は遺伝子治療の研究に注力していたわけです。

そして米国の遺伝子治療の研究件数の中でも圧倒的に「アデノ随伴ウイルス」(以下、AAV)の研究成果がたくさん出てきていて、いまどこの研究所や製薬会社でも遺伝子治療の主流はAAVをベクターとして使用したものになっています。

米国の遺伝子治療の研究件数

出典:「Gene, Cell, & RNA Therapy Landscape(Q2 2021 Quarterly Data Report)」The American Society of Gene & Cell Therapy

 

ーーAAVというのは、いわゆるウイルスの一種ということでしょうか?

佐藤 はい。そうです。ここで改めてAAVを説明しましょう。AAVは無害なウイルスで、治療のための遺伝子を安全に体内へ運ぶためのキャリアになります。これを「ベクター」と呼びます。

つまり治療のための遺伝子に対してAAVを使ってウイルス感染させることで体内に遺伝子を導入することが「遺伝子治療」なのです。

Invivo遺伝子治療の主流

佐藤 私たちはこれまでにアデノ随伴ウイルス(AAV)をベクターとして使用することを研究していて、動物で15年以上、人間で10年以上、治験をしているのですが、まったく問題はないですね。

 

遺伝子治療の効果が期待できる神経難病について

佐藤 それではここからは、AAVベクターを用いた遺伝子治療で効果が期待できる神経難病、「脊髄性筋萎縮症(SMA)」、「パーキンソン病」、「AADC欠損症」、「筋萎縮性側索硬化症(ALS)」、「アルツハイマー病」についてご説明していきましょう。

 

①「脊髄性筋萎縮症(SMA)」

佐藤 脊髄性筋萎縮症(SMA)というのは、運動神経の異常によって筋力低下、筋肉萎縮が起きる病気です。発症の時期と症状によってI型からIV型までの4つのタイプに分類されます。

脊髄性筋萎縮症(SMA)

I型の急性乳児型は生後6か月まで筋肉が育たないという病気です。原因は脊髄の神経細胞の遺伝子であるSMN遺伝子が減ってくるからです。SMN遺伝子の変異した形がわかることで、治療の遺伝子をAAVベクターによって脊髄から導入することで治すことができるわけです。

実際にAAVによる遺伝子治療で乳児の筋力が回復した結果が下図になります。表が2種類ありますが、左表と右表では投与したAAVベクターの量が異なり、右表では約10倍のAAVを投与した結果となります。つまり、導入するベクター数というのは非常に重要で10の14乗個以上の大量投与をする必要がわかったのです。ですので、今後は大量のAAVベクターをどうやって作っていくのかというのが、ひとつの議題になっています。

脊髄性筋萎縮症(SMA)

 

②「パーキンソン病」

佐藤 私たちが遺伝子治療で一番注目しているのがパーキンソン病です。日本での患者様は20万人、お隣の中国では200万人もいらっしゃいます。パーキンソン病の原因は、脳の中の被殻という部分で、神経伝達物質のドパミンの代謝が壊れているからです。また特徴として、発症すると症状が徐々に進行していき最終的には寝たきりになってしまいます。

パーキンソン病は、脳の黒質(中脳の一部にある神経核)の中で、チロシン水酸化酵素(TH)からレボドパ、そしてドパミンとなる新陳代謝の工程において、この3つの酵素のうちいずれか、あるいは全部が壊れてしまうと発症します。

パーキンソン病の代謝経路

現在の治療薬の主成分として使用されているのがレボドパです。投薬が効かなくなるというのは、芳香族Lアミノ酸脱炭酸酵素(AADC)という酵素の遺伝子欠損によるものだとわかっているので、AADCをAAVベクターで導入してあげれば、ドパミンが正常に作られて、パーキンソン病が治るということです。

さらなる治療技術として、レボドパを飲まないでパーキンソン病を治療するために、ドパミンを構成する3つの酵素(TH、GCH、AADC)を遺伝子治療で導入するという治療があります、これは村松慎一先生(遺伝子治療研究所CRO)の特許なんですよね。今年の2月から遺伝子治療研究所で治験を開始する予定です。

私たちは今までに治験で7例のAADCの遺伝子導入を行いました。治験開始から10年以上経過していますが、1回治療したら治ってしまうという現象を確認していて再度6例実施する予定です。
そしてこちらがレボドパの遺伝子導入をしたパーキンソン病の患者様の FMT-PET(※6)です。

パーキンソン病の患者様の FMT-PET

FMT-PETというのは、活動するドーパミン神経に集積する性質を持つFMTと呼ばれるPET製薬を採用した画像検査です。この画像診断を日本で行っているのは私たちのクリニックだけなんですよ。
画像の中で赤から緑とひときわ明るい部分が正常に活動している被殻です。「Normal」と書かれた画像から右に向かうに従って、症状の重い患者様になります。「H&Y II」「H&Y IV」とは、ヤールの分類(※7)の略でして、それぞれII度とIV度の患者様ということです。「H&Y IV」が最も病状が進行した患者様ですが、活動している部分が一番少ないことがわかりますよね。
ご覧いただいたように、パーキンソン病の重症度判定に FMT-PETにより画像診断は非常に有効なのがおわかりいただけたと思います。

※6 FMT-PET:パーキンソン病および類似疾患における早期診断や進行度の評価が期待できる脳画像検査の一種です。宇都宮セントラルクリニックでは、統計解析を用い、正常例をデータベース化。早期診断につながる画像作成を行っています。

※7 ヤールの分類:正式名称は「Hoehn&Yahr(ホーン・ヤール)の重症度分類」。パーキンソン病の進行度を示す指標として用いられます。重症度は5段階で以下のとおりです。「I度・からだの片側に症状が出る」「II度・からだの両側に症状が出る」「III度・姿勢反射障害が加わる」「IV度・日常生活に介護が必要」「V度・車いすか寝たきりの状態」

パーキンソン病に対する遺伝子治療方法

佐藤 私たちの治験で行ったのは、定位脳手術(※8)によって外からAAVベクターを用いてAADC遺伝子を直接神経細胞に導入させる方法です。FMT-PETの画像診断で活動が認められない被殻部に対して、定位脳手術を用いて直接遺伝子を導入するのです。定位脳手術は局部麻酔で30分もあれば完了する簡単な手術です。

パーキンソン病の遺伝子手術

※8 定位脳手術(ステレオタクティックサージャリー):患者の頭部を器具で固定して、脳深部に対して細い穿刺患者様を用いて治療する手術方法。

遺伝子治療によるパーキンソン病の予後回復の実例

佐藤 ここからは、パーキンソン病に対して遺伝子治療を行った患者様の治療前から治療後の経過の変化の映像がありますのでご覧ください。

■治療前の映像

 

 

佐藤 治療前の患者様の両手が震えているのがわかると思います。また、動き出すと止まることができず、方向転換はゆっくりとしかできませんでした。

■治療6か月後の映像

 

 

佐藤 こちらが治療6か月後の映像なのですが、両手の震えは収まっていますよね。歩き始め、歩行時の方向転換もスムーズになったことが認められます。

■治療5年後の映像

 

 

佐藤 そしてこれが5年後の映像ですが、回復した運動機能が損なわれていないのがおわかりいただけると思います。しかも、パーキンソン病の患者様には難しい手の運動である「回内回外運動」(手の平を前方に向けて左右に回転させる運動)もできるようになっています。スムーズに立ち上がれますし、歩行も力強いですよね。

そして、遺伝子治療によるパーキンソン病の経過観察でもFMT-PETが有効です。こちらがその画像になります。

パーキンソン病のFMT-PETによる経過観察

佐藤 画像は左から右へと時間経過になります。この赤く表示されている部分が遺伝子導入した箇所ですね。ずっと強い反応が出続けているのがわかると思います。1回導入した遺伝子が細胞の中で活動しているということです。脳梗塞など脳細胞自体にダメージが受ける疾患を予防をしていれば、この効果は半永久的に持続します。
ですので、一回の治療で治ってしまいますから、製薬会社には悩ましい技術かもしれませんね。

 

③遺伝子治療「AADC欠損症」

佐藤 AADC欠損症とは、先天的なパーキンソン病です。生まれつきAADC遺伝子に変異があるお子さんの病気です。立ち上がることができないし、首も据わらないのです。日本の患者様では8例、台湾では32例が診断されている希少疾病です。同じように台湾では28例、日本では1例で遺伝子治療を行っています。

こちらの患者様は、日本で初めてAADC欠損症の治療を行った患者様です。19年間寝たきりだったのですが、遺伝子治療を行った結果、6か月後には首もすわって車椅子に乗れるようになったし、歩行訓練もできるようになりました。
一連の経過が奇跡の子どもたちという映画になっておりますので、ぜひご覧下さい。

http://www.kisekinokodomotachi.com/index.html

■治療前の様子

パーキンソン病治療前の様子

■遺伝子治療6か月後の様子

 

 

佐藤 また、こちらはロシアの患者様ですが、治療前は、首が据わらない状態でお母様が後ろで支えることが必要な状態でした。治療7か月後には、プールで泳げるようになったりドアノブを掴んで引けるようになりました。

■治療前の様子

 

遺伝子治療前の様子

■遺伝子治療7か月後の様子

 

 

佐藤 この患者様の治療経過を観察したFMT-PETがこちらになります。治療遺伝子の導入後に基底核に反応部分(明るい部分)があるのがおわかりだと思います。そしてその反応は時が経っても変わりません。つまり一生持続する効果が期待できるということなんです。

AADC欠損症の遺伝子治療

 

④「筋萎縮性側索硬化症(ALS)」・「アルツハイマー病」

佐藤 いま私たちは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)やアルツハイマー病といったびまん性(※8)の脳疾患を治療するためのAAVを作りました。いままでの遺伝子治療は、特定の脳神経に治療遺伝子を直接導入する方法だったのですが、びまん性の脳疾患を治療するためには脳全体に治療遺伝子を導入したいのです。

※8 びまん性:病気の症状が、特定の1ヵ所だけでなく広範囲に広がっており患部を限定できない状態のこと。

そこで、脳脊髄液から脳全体に治療遺伝子を導入する、つまりウイルス性の脳炎を擬似的に起こすようなものですね。もちろんAAVは無害ですので炎症は起きません。安全かつ脳全体に治療遺伝子を導入させることができるのです。

このグラフは、AAVを用いて脳脊髄液を介して脳の神経細胞に治療遺伝子が導入できたかを表したものです。一部の治療遺伝子が肝臓、腎臓、脾臓に行くことがわかりました。ですが、そのほとんどが脳神経細胞に導入されていることが確認できました。

CSFを介して神経細胞に遺伝子導入するAAV

↑赤いグラフが脳神経細胞、青いグラフは肝臓、腎臓などの臓器です。グラフの長さが導入された治療遺伝子の量となります。

佐藤 この結果から今年の6月から、筋萎縮性側索硬化症(ALS)にこの治療方法を行おうと思っています。

筋萎縮性側索硬化症の原因はわかっていまして、ADAR2と呼ばれる遺伝子異常が孤発性ALSの原因です。この治療ではADAR2の酵素を産出する遺伝子をAAVベクターに入れて、腰椎穿刺から脳脊髄液の中に入れます。脳神経に穿刺手術を使うことなく導入できるというのがこの治療の目的となります。

またアルツハイマー病の遺伝子治療についても、同じAAVで近い将来治験を考えています。

現在、アルツハイマー病が発症する原因はアミロイドβが脳内に蓄積されることとされています。そこで米国での治療などでは、このアミロイドβを除去するために新薬「アデュカヌマブ」を使っています。ですが、抗体医薬というのは、炎症を起こして除去するものなので、脳炎を引き起こす副作用を否定できないのです。

私たちの研究では、我々の体内にはネプリライシンという酵素があって、このネプリライシンの活性が低下するからアミロイドβが蓄積されるというのがわかってきました。そこで、低下したAAVによってネプリライシンを治療遺伝子として導入してあげれば、アミロイドβが分解されてアルツハイマー病を治療できると考えています。

 

遺伝子治療の可能性

遺伝子治療の可能性

佐藤 ということで、遺伝子治療の可能性は、AAVベクターの登場によって広がりをみせています。特にがんやウイルス感染症のように病変の遺伝子が変異しない神経難病に対して効果が大いに期待できるのがご理解いただけたと思います。

 

――神経難病の遺伝子治療を検討したい患者様は、どのようにしたらよいのでしょうか?

佐藤 まずは当クリニックまでご連絡いただけたらと思います。その後、まずはカウンセリングとFMT-PETで診察させていただきます。そこで遺伝子治療に適合性の有無を確認させいただいて問題なければ治療を提供させていただきます。

 

――カウンセリングとFMT-PETの診察は患者様の体への負担はありますでしょうか?

佐藤 負担はありません。造影剤の注射と画像撮影なので、横になっていただいている間に診療は終わります。 精神難病でお悩みの方は、当クリニックまでご相談ください。

 

――本日は貴重なお話ありがとうございました。

 

聞き手

GIコンサルティングパートナーズ吉田 剛

吉田 剛:1971年、東京生まれ。短大卒業後、大手IT系出版社に就職。編集長を経験したのち、大手ゲーム会社に転職。その後、WEBメディアの編集長、フリーライターを経て、2021年からGIコンサルティングパートナーズのデザイン戦略部にてライターを務める。

ブログ一覧へ