がん治療用語集：PD-1・CTLA-4・PD-L1など免疫チェックポイント

がんの三大治療法として「手術療法」「抗がん剤療法」「放射線療法」がありますが、近年注目されている第4の治療法として「免疫細胞療法」があります。

2018年10月に、免疫療法の核となる免疫の新しい作用を研究開発した京都大学特別教授の本庶佑（ほんじょ・たすく）氏がノーベル医学・生理学賞に輝きました。

今後注目を集める免疫細胞療法と、免疫チェックポイント阻害薬についてご紹介します。

免疫

私たちの体にもともと「免疫」が備わっている免疫は、体外から入ってくる遺物、ウイルス、花粉などと常に戦ってくれています。
それだけでなく、免疫細胞は体内に日々発生するがん細胞とも戦ってくれています。

「免疫力が高いから風邪を引かない」など言われるように、免疫力と病気は密接な関係があります。

免疫力が高いと外敵から体を守る力も強くなるのと同じように、がんにおいても患者さんの免疫力が高ければ、体内に発生するより多くのがん細胞と戦うことができるのです。

免疫チェックポイント

免疫チェックポイントとは、免疫にブレーキをかける仕組みのことです。

ウイルスやがん細胞と戦うための免疫にブレーキをかける必要があるのかと疑問に思うかもしれませんが、免疫細胞は、体にとって良い作用ばかりでなく、ときどき予定外のミスが発生します。
免疫細胞が活性化し過ぎると、健康な細胞や組織にまで攻撃を仕掛けてしまうことがあるのです。

これは免疫細胞が暴走している状態で、自己免疫生疾患と呼ばれる病気を引き起こしてしまいます。
「膠原病やリウマチは免疫性の病気」と呼ばれるように、これらは免疫細胞が暴走することによって起きてしまう自己免疫生疾患です。

しかし、免疫細胞にもきちんと免疫細胞の暴走を防ぐためのシステムが備わっています。
免疫細胞の中の「T細胞」は、免疫反応が暴走した際に、免疫の作用へブレーキをかける仕組みが備わっています。

そして、このブレーキのことを「免疫チェックポイント」と言います。

がん細胞は、自分が免疫から攻撃されないように、免疫チェックポイントを勝手に作動させて、免疫の作用をストップさせることができるのです。
そのため、がん細胞は体内でどんどん増殖していき、がんが進行してしまいます。

免疫チェックポイント阻害薬

がん細胞には、自らが免疫細胞から攻撃されるリスクを減らそうと「免疫細胞ががん細胞を攻撃しないように」とブレーキをかける仕組みがあります。

そこで、がん細胞が「免疫チェックポイント」を作動させて免疫にブレーキをかけさせないようにするための薬が「免疫チェックポイント阻害薬」です。

PD-1

ノーベル医学・生理学賞に輝いた京都大の本庶佑特別教授が発見した「PD-1」とは、私たちの免疫細胞の「T細胞」の表面にある免疫チェックポイント受容体です。

T細胞は、自分の表面にあるPD-1で、相手が攻撃対象なのかどうかを見分けています。
がん細胞は、自分を攻撃しようとするT細胞を見つけると、がん細胞の表面に「PD-L1」というタンパク質を作り、T細胞のPD-1と結合し鍵をかけてしまうのです。

するとＴ細胞にはブレーキがかかってしまい、「がん細胞は攻撃対象ではない」と勘違いしてしまいます。
がん細胞は免疫細胞からの攻撃を免れることができるため、その間にどんどん増殖していくのです。

CTLA-4

「CTLA-4」とは、細胞傷害性Tリンパ球抗原として、T細胞の表面にある免疫チェックポイント受容体の1つです。

免疫細胞の中の「樹状細胞」からB7というタンパク質が放出され、免疫細胞のCTLA-4と結合すると、免疫細胞の働きにブレーキがかかってしまいます。
免疫細胞にブレーキをかけないために、「抗CTLA-4抗体」を体内に取り込むと、B7より先にCTLA-4と結合するため、がん細胞が免疫細胞にブレーキをかけることを防ぎます。

抗CTLA-4抗体と言われる種類で販売されている免疫チェックポイント阻害薬の「ヤーボイ」は、アメリカのブリストル・マイヤーズ社から「イピリムマブ」という一般名称で販売されています。

日本では「ヤーボイ」は2015年より販売されており、メラノーマへの適応で承認されており、現在非小細胞肺がんや小細胞肺がんでの臨床第3試験を実施中です。

CTLA-4に関しては、現在多くの製薬会社が研究を進めている新たなるチェックポイント経路として注目されていますが、ヤーボイの今後の動向にも目が離せません。

PD-L1

がん細胞は自分を攻撃するT細胞を見つけると、がん細胞の表面に「PD-L1」という、たんぱく質を作り出します。
このPD-L1は鍵のような役割をして、T細胞の表面にあるPD-1と結合します。

がん細胞のPD-L1がPD-1と結合して、PD-1に鍵をかけたような状態になると、Ｔ細胞にはブレーキがかかってしまいます。
すると、T細胞は「がん細胞は攻撃対象ではない」と判断してしまうのです。

オプジーボ（PD-L1抗体）

免疫チェックポイント阻害薬の「オプジーボ」は、一般名は「ニボルマブ」と言われる免疫チェックポイント阻害薬です。

PD-1を発見したノーベル医学・生理学賞に輝いた京都大の本庶佑特別教授は「抗PD-1抗体」と言われるオプジーボの開発に大きく貢献しました。

免疫チェックポイント阻害薬であるオプジーボは、がん細胞が作り出すPD-L1より先回りして、免疫細胞のカギ穴に入り込むことができるため、がん細胞がブレーキをかけることを防ぎます。

現在オプジーボはメラノーマ、肺がん、頭頸部がん、切除不能の胃がんなど、6種類で適用されています。

オプジーボは発売されたばかりの時は「夢の薬」と言われるほど高価な薬でした。
しかし、オプジーボが日本で承認されてから約4年経ち、本庶佑氏がノーベル医学・生理学賞を受賞したこのタイミングで、2018年11月より4割ほど値下げされることに決まりました。

当初の薬価は1瓶（100mg）あたり約73万円でしたが、2018年の11月には約17万円にまで値下げされます。
保険適用のがんであれば、高額療養費制度が使えるので、1カ月8万円ほどで済みますし、オプジーボ投薬のハードルはかなり下がってきたと言えるでしょう。